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放疗(RT)是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的IIIA和IIIB期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由Mole在1953年首次报道。RT促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调MHCI类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素(IL)-1、细胞间粘附分子1(ICAM1)和血管细胞粘附分子1(VCAM1)，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，RT上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)。RT促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、调节性T(Treg)细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CT4)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM3)，和淋巴细胞激活基因3(G3)。
为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在PACIFIC研究中，标准放化疗后加入durvalumab可延长III期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期。PACIFIC研究的巨大成功不仅改变了III期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与RT结合的极大兴趣。
MDSCs的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。RT对MDSCs的确切影响是复杂的。大分割照射(20Gy)抑制MDSCs的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进MDSCs募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现MDSCs水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致MDSC数量持续增加。蔡等人首次报道MDSCs的PD-L1表达被辐照上调。然而，关于MDSCs的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造TME方面知之甚少。
MDSCs是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，MDSCs又可分为多形核MDSCs(PMN-MDSCs，又称粒细胞型MDSCs)和单核型MDSCs(M-MDSCs)。
免疫抑制活性是MDSCs的关键标志。MDSCs的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、精氨酸酶1(ARG1)和吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的表达，以及一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为PMN-MDSCs和M-MDSCs通过不同的机制调控TME。此外，PD-L1的上调也被认为是辐射招募MDSCs的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的MDSCs对TME的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷(cGMP)的水解。最新数据表明，PDE5抑制剂能够通过抑制荷瘤(TB)小鼠和患者MDSC中iNOS和ARG1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，PDE5抑制剂如何影响MDSC的亚群以及RT和PDE5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明，消除招募的MDSC会延迟放疗后路易斯肺癌(LLC)的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进PMN-MDSC的增殖及其随后向TME的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。ARG1的上调和激活是照射后PMN-MDSCs介导的T细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制ARG1过表达和PMN-MDSC募集消除了辐射衍生的免疫抑制。
在TB小鼠和癌症患者中，MDSCs随着肿瘤的生长而扩增。MDSCs的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源LLC模型中MDSC的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及LLC小鼠中不同时间点的总体MDSC及其亚群。
如图1C所示，肿瘤组织中总MDSCs的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10%（5.84±1.22%）上升到第四周超过20%（21.71±3.22%）（P0.01）。在我们的LLC模型中，PMN-MDSCs占总MDSCs的94.94±8.47%，并且与总MDSCs具有相同的肿瘤发展趋势（P0.05）。对亚群进行分析，虽然M-MDSCs增加了大约5倍，但差异没有统计学意义。
为了更好地了解MDSCs的全身分布，我们还研究了MDSCs在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种LLC细胞一周后，TB小鼠外周血中的MDSC百分比是无瘤小鼠的两倍(27.33±4.62%vs.12.48±0.93%，P0.05)，3周后的MDSC百分比是无瘤小鼠的5倍(27.33±4.62%vs.12.48±0.93%，P0.05)。TB小鼠外周血中PMN-MDSCs的比例也增加，而M-MDSCs的比例与肿瘤大小无关。
PD-L1是肿瘤细胞、MDSCs、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定TB小鼠MDSCs的PD-L1表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了MDSCs的PD-L1表达。结果表明，TME中MDSCs上PD-L1的平均荧光强度（MFI）从在LLC细胞接种后的第一周386.8±100.9a.u逐渐增加到第四周的1，068.0±121.8a.u（P0.01），这表明PD-L1在我们模型中的MDSC中具有潜在作用。
在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，MDSCs的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的MDSCs相同。此外，我们在TB小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的MDSCs在脾内聚集一致。
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